David Erilinge

瑞典  隆德大学医院

　　在2016年ESC大会上，来自瑞典隆德大学医院的David Erilinge教授针对非ST段抬高型心肌梗死 （NSTEMI）的抗血小板治疗进行了介绍。现阶段治疗NSTEMI的ADP受体拮抗剂主要包括不可逆性的噻吩吡啶类药物（氯吡格雷和普拉格雷）以及可逆性的三唑并嘧啶类药物（替格瑞洛和坎格瑞洛）。目前，一方面新指南继续推荐阿司匹林用于所有无禁忌证的NSTEMI患者，无论在何种治疗策略均需长期使用；另一方面，新指南建议在阿司匹林的基础上加用一种ADP受体拮抗剂，除非患者存在禁忌证（如高出血风险）。根据新指南推荐，患者一经确诊NSTEMI，无论采用何种治疗策略，都应立即启用ADP受体拮抗剂。

　　氯吡格雷具有良好的安全性和治疗净获益

　　目前虽然有部分患者对于氯吡格雷应答不足，比如CYP2C19基因变异者、糖尿病患者、超重者等，但在多项大型多中心随机试验中，氯吡格雷因安全性、耐受性良好而被广泛推荐。

　　CAPRIE研究中，氯吡格雷的总体耐受性与阿司匹林相似，且与年龄、性别及种族无关。两种药物出血事件的总体发生率均为9.3%，且严重事件发生率相似；CURE研究中，在外科手术前停药5天以上的患者中，冠状动脉旁路移植术（CABG）后7天内发生大出血事件的也不多；在CABG术后5天内继续接受治疗的患者，氯吡格雷+阿司匹林、安慰剂+阿司匹林的事件发生率分别为9.6%、6.3%，两组差距不明显；CLARITY研究中，与安慰剂+阿司匹林组相比，氯吡格雷+阿司匹林组出血增加，但大出血发生率两组相似，在按基线特征、溶纤剂类型或有无肝素治疗划分的各亚组中情况一致；COMMIT研究中，两种药物颅内出血和非颅内大出血率相似且总体比率较低。

　　从CURE、COMMIT到去年的DAPT研究结果表明，氯吡格雷75 mg/d的治疗，获益从短中期(30天)到长期(9~12个月或持续至30个月)。不同亚组分析结果表明，在不同年龄、性别、种族、以及接受不同的治疗方式（介入或药物治疗）患者中，氯吡格雷的临床获益是显现良好一致性的。

　　普拉格雷临床净获益体现在有限患者群

　　2012年， 首次大规模纳入中国患者的TRILOGY研究表明，普拉格雷和氯吡格雷在预防心血管死亡、心肌梗死或卒中方面并无显著性差异，并且普拉格雷组严重或轻微出血率还要高于氯吡格雷组。该研究为氯吡格雷在中国以及亚洲人群中应用的安全性及有效性提供了重要的参考信息。

　　此外，普拉格雷在应用中有诸多禁忌证：既往有颅内出血、缺血性卒中、进行性出血患者以及冠状动脉解剖情况不明的患者禁用普拉格雷，并且在年龄≥75岁或体重＜60 kg的患者中也不推荐使用普拉格雷。David Erilinge教授指出，虽然普拉格雷不能应用于冠状动脉解剖情况不明的患者中，但它并未对CABG患者进行过测试。2012年，著名的ACCOAST试验由于在证明普拉格雷预治疗的过程中不仅没有降低心血管事件反而增加了出血风险而被叫停，此后普拉格雷不再用于NSTEMI患者行PCI手术的预治疗。

　　对此，如果考虑哪些患者需要应用普拉格雷，David Erilinge教授认为应该是年龄＜75岁、没有出血风险、糖尿病或既往有心肌梗死的患者，他们可能净获益更大。然而对于卒中、高龄、CABG等高风险患者而言，氯吡格雷则是更为理想的选择。

　　替格瑞洛疗效及安全性尚待考证

　　替格瑞洛是一种口服的可逆型二磷酸腺苷受体P2Y12抑制剂，它可不经过代谢直接发挥作用，比氯吡格雷起效更快、有更显著的血小板抑制作用。在一项大规模Ⅲ期研究（PLATO 研究）中，接受替格瑞洛治疗的患者与接受氯吡格雷治疗的患者相比，替格瑞洛组可显著降低心血管死亡和总病死率，所以被国内外多个指南列于一线推荐。

　　但是替格瑞洛所造成的不良反应还是不容忽视。在接受替格瑞洛治疗的患者中，最常报告的不良反应为呼吸困难、挫伤和鼻出血，这些事件的发生率明显高于氯吡格雷组患者，且替格瑞洛组主要、次要出血事件之和高于氯吡格雷组。在颅内出血方面，替格瑞洛组发生的颅内非操作性出血的数量也高于氯吡格雷组。

　　在PLATO研究中，CABG相关的出血事件在两个治疗组之间并无差异，而在不考虑所有的操作相关出血事件的情况下，替格瑞洛组发生的出血事件要多于氯吡格雷组。替格瑞洛组由于非操作相关出血而导致停止治疗的发生率（2.9%）显著高于氯吡格雷组（1.2%；p<0.001）。

　　替格瑞洛可抑制腺苷的再摄取，导致腺苷刺激肺的C类神经末梢，从而引起呼吸困难。在PLATO研究中，替格瑞洛组和氯吡格雷组分别有13.8%和7.8%的患者报告了呼吸困难的不良反应。与氯吡格雷组相比，接受替格瑞洛治疗的哮喘/慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者发生非严重呼吸困难和严重呼吸困难的风险增加，且COPD患者主要不良心血管事件（MACE）风险显著增高。由于这种潜在地增加呼吸困难的绝对风险，欧洲药品管理局（EMA）提示，在给既往有COPD的患者处方替格瑞洛时应谨慎。

　　在PLATO研究中，相较于氯吡格雷组，替格瑞洛组患者肌酐水平升高、尿酸水平升高的数量都要更多；两组导致停用研究药物的肾相关严重不良事件和不良事件中，替格瑞洛组报告的总数为4.9%而氯吡格雷组为3.8%。

　　此外，PLATO研究实施和管理的地区差异可能会导致研究结果产生偏倚，因而替格瑞洛与氯吡格雷相比的疗效和安全性还需进一步分析。David Erilinge教授表示，目前替格瑞洛还不适合应用于出血风险较高、既往有呼吸困难或COPD以及阿司匹林使用量较高的患者。

　　David Erilinge教授强调，目前指南推荐氯吡格雷只是用于不能接受普拉格雷和替格瑞洛的患者，但是基于其安全性较好，在出血风险较高的患者中，氯吡格雷不失为一种更好的选择，并且患者越早使用获益越多。根据既往PCI-CURE、CREDO、PCI-CLARITY的研究结果，行PCI 之前氯吡格雷预处理可降低急性冠状动脉综合征（ACS） 患者发生缺血事件的风险，ACCF STEMI 指南也推荐尽早服用口服抗血小板药物。