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组织血管紧张素转换酶的相关性:机制和终点数据阐述

作者:国际循环网   日期:2007/2/13 0:00:00

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@2001 by Excerpta Medica,Inc. All rights reserved. THE AMERICAN JOURNAL OF CARDIOLOGYâ VOL. 88 (9A) NOVEMBER 8,2001 Victor J. Dzau, MD, Kenneth Bernstein MD, David Celermajer, MBBS, PhD, Jerome Cohen MD, Björn Dahlöf, MD, PhD, John Deanfield, MD, Javier Diez, MD, PhD, Helmut Drexler, MD, Roberto Ferrari, MD, Wiek van Gilst, PhD, Lennart Hansson, MD, Burkhard Hornig, MD, Ahsan Husain, PhD, Colin Johnston, MD, Harold Lazar, MD, Eva Lonn, MD, Thomas Lüscher, MD, John Mancini, MD, Albert Mimran, MD, Carl Pepine, MD, Ton Rabelink, MD, PhD, Willem Remme, MD, PhD, Luis Ruilope, MD, Marcel Ruzicka, MD, Heribert Schunkert, MD, Karl Swedberg, MD, Thomas Unger, MD, Douglas Vaughan, MD, and Michael Weber, MD 血管紧张素转换酶(ACE)主要分布于(90%)于各个组织和器官,其中多数分布于内皮细胞,也存在于实质细胞和炎症细胞中。现在认为,组织ACE是心血管疾病和肾病发展的关键因素。众多危险因素或损伤-如高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟造成的损害引发内皮功能障碍,打破了血管舒张和收缩之间的平衡,以及血管平滑肌细胞生长、炎症和血管壁氧化状态的平衡,并且与组织ACE的激活有关。局部ACE的病理性激活会对心脏、心血管和肾脏产生有害作用。局部血管紧张素II生成增多和缓激肽降解增加导致的失衡状态对心血管疾病有害无疑。现已证实,ACEI可有效地降低高血压,发挥心、肾保护作用。新近的证据表明,局部组织是ACEI的一个主要作用部位。不同ACEI的药物动力学研究提示各个 ACE的组织亲和力是不同的。一些研究比较了抗高血压药物(尤其是ACEI)对内皮功能的影响,结果显示这些药物产生的作用是有差异性的。更多比较性的实验室研究和临床研究,将致力于这些药物之间亲和力的显著差异及其对临床事件的不同影响。 ◎2001 by Excerpta Medica,Inc. Am J Cardiol 2001; 88(suppl): 1L-20L ACEI的药理学 目前国际上ACEI的种类在12种以上,卡托普利和依那普利因为最先被批准上市,长期以来一直充当ACEI的代表。因为各个ACEI的作用机制(即对ACE的竞争性抑制)是相同的,所以现已证实的卡托普利、依那普利以及其他ACEI的有益作用整体上被归为ACEI的类效应。但是,不同的ACEI个体有其独特的药代动力学特性,这种特性可产生临床疗效的差异,这当中最重要的特性也许是与组织ACE的亲和力。 ACE的催化活性位点包括酶表面的氨基疏水空腔和羧基末端侧链。ACEI与ACE的亲和力取决于于ACEI所含的位于N端的巯基、羧基或膦基基团与Zn2+的结合,以及ACEI带负电荷的C端与假定的ACE带正电荷的的羧化对接残基(应该是精氨酸侧链)的结合。135ACEI与ACE的亲和力还依赖于辅助结合位点的数量,其中最重要辅助位点是S’1和S’2。 ACEI的相对组织亲和力 ACEI在体内对ACE的功能性抑制的程度直接取决于抑制剂的亲和力和组织中游离抑制剂的浓度。组织中游离抑制剂的浓度取决于ACEI从血液进入组织与其从组织被冲入血液之间的动态平衡。影响组织中游离抑制剂浓度的关键因素是剂量,生物利用度,血液半衰期,组织穿透力,和组织滞留(贮存效应)。生物利用度和血液半衰期很容易检测,这些指标对确立合适的ACEI初始治疗剂量非常重要。如果在ACEI剂量调整期的前半部分,血液中ACEI的水平一直非常高,那么抑制剂的组织滞留不会对ACEI的功能发挥产生明显影响。但是,在剂量调整期末,血压中ACEI的水平降低,这时有功能的组织ACEI的产生就取决于两个关键因素:(1)抑制剂的结合亲和力,以及 (2) 组织滞留(直接影响组织中游离抑制剂的浓度)。 一些研究者通过竞争性分析的方法以31, 137-139及将氚标记的ACEI与组织ACE直接结合的方法确定了几种ACEI所具效能的先后顺序。140该顺序是:喹那普利拉=贝那普利拉>培哚普利拉>赖诺普利>依那普利拉>福辛普利>卡托普利。ACEI在组织中的效能也相应地被依次排序(表1)。31,106,138,141,142 ACEI的组织滞留也已被检测证实。一些离体器官灌流试验检测了从外环境中撤除ACEI后组织中ACEI的维持时间,结果显示ACE被功能性抑制的持续时间远远超出了单单基于抑制剂的分解速度或亲和力所估计出的时间(超出2-5倍)。140事实上,解离速度(与ACE)相似的ACEI对ACE功能性抑制的程度和药物清洗后的滞留能力有明显的不同。这些ACEI在组织中滞留能力的先后顺序是:喹那普利拉>赖诺普利>依那普利拉<卡托普利,这个数据不仅反映了这些抑制剂的亲和力,也反映了它们的脂溶性。 不同ACEI之间真有差异性吗? 不同ACEI的生理化学特征不同,导致了它们的药理学特征—亲和力、效能、脂溶性和贮留效应的明显不同,这就到导致一个争议性趋势的出现,即通过与组织ACE的亲和力对ACEI进行分类(表1)。在认识到组织ACE、内皮和心血管疾病自然发展进程具有相关性后,就出现了一个疑问,即组织ACE的抑制程度的不同是否会导致疗效的不同。很显然,血管紧张素II的减少和一氧化氮的增加代表了ACEI发挥血管保护作用的机制。因而,内皮功能就可以看作是血管保护作用的一个替代指标。有几项试验的报告指出,不同ACEI对内皮依赖的血管舒张的影响似乎不同,这种不同又似乎依赖于所用的药物和试验的设计(表2)。123,124,126,143-148有意思的,内皮功能的改善只发生于应用高组织亲和力ACEI的情况下,例如喹那普利和雷米普利。 体外试验已证实雷米普利可削弱氧化低密度脂蛋白的毒性作用,从而改善内皮功能障碍。149前不久在犬模型中发现,雷米普利可阻止冠脉内皮功能障碍的发展。该模型中,对照组犬只的心外膜下小动脉电子显微镜扫描图显示内皮有白细胞粘附和龛影形成。这种现象在雷米普利治疗组的犬只中却没有发现。150同样,在大鼠中进行的一项研究证实培哚普利可以预防慢性心衰诱导的内皮功能障碍、血管横截面积减少和胶原密度的降低。151家兔中进行的一项试验显示培哚普利可加速有球囊剥脱损伤的内皮的新生。152在人类中发现缺血性心脏病患者长期应用培哚普利治疗可同时抑制乳内动脉内皮和动脉外膜的血管紧张素转换酶。153 有几项研究进一步发展了相关的证据,其中包括TREND123和BANFF124试验(见上图),这些试验说明抑制组织ACE可改善人的内皮功能。有趣的是,BANFF研究显示依那普利和其他类的抗高血压药物对内皮功能没有产生作用。 QUO VADIS研究126进一步证实这些结果,该研究有两个阶段,是一项3期平行组研究,入选的患者是预备做冠状动脉搭桥术的患者,给予ACEI治疗。将患者随机分组,分别接受喹那普利(40mg/天)的双盲、安慰剂对照治疗或卡托普利(50mg,一天3次)单盲治疗(第一阶段,冠状动脉搭桥手术前)。治疗开始时共有75名患者接受喹那普利治疗,37名患者接受卡托普利治疗,74名患者接受安慰剂治疗,距冠状动脉搭桥术的时间平均是27天。 QUO VADIS研究的第一阶段用以:(1) 确定用ACEI-喹那普利和卡托普利对血管组织的ACE的影响,这种作用不依赖于循环中的肾素-血管紧张素系统和血管紧张素II的形成;和(2) 确定这两种ACEI是否存在功能上的差异。126在冠状动脉搭桥手术期间,割取一段乳内动脉用以体外测量组织ACE的活性。结果显示喹那普利和卡托普利均降低了血管紧张素II的生成。但是,只有喹那普利治疗组血管紧张素II减少的程度与安慰剂相比具有显著意义(P<0.05)。这一结果提示,喹那普利和卡托普利在抑制内皮ACE和局部血管紧张素II生成的能力上存在功能上的差异。QUO VADIS第二阶段的研究126评价了长期应用ACEI(喹那普利,40mg/天,持续治疗1年)与安慰剂相比对心肌缺血发生率的影响。结果显示,喹那普利的治疗显著降低(P = 0.02)了冠脉搭桥术后患者临床心肌缺血事件的发生率。 有一项研究进一步证实了抑制组织ACE的潜在重要性,这项研究将慢性心衰患者的流量依赖性血管舒张受损(以数字表示)作为内皮功能障碍的测量指标,147比较了喹那普利拉(与组织ACE有高度亲和力)和依那普利拉作用的不同。在静息状态下,患者反应性充血期间,应用高分辨率超声和多普勒测量患者动脉输入喹那普利拉(1.6 μg/min, n = 15)和依那普利拉(5.0 μg/min, n = 15)后的桡动脉直径和血流。N-单甲基- L-精氨酸(L-NMMA)用以抑制内皮一氧化氮合成酶(可看作是一氧化氮的生成),在其给药前后均进行测量。结果显示,喹那普利拉使内皮依赖性血管舒张的程度增加了超过40%,而依那普利对其没有影响。此外,尽管内皮一氧化氮合成酶(一氧化氮介导血流依赖的血管扩张的一个组成部分)被N-单甲基-L-精氨所抑制,但喹那普利拉使血流依赖的血管舒张程度的提高仍超过了100%。依那普利拉输注两次后仍然没有产生任何作用。口服喹那普利和依那普利后得出了相似的结果。148因此,喹那普利的组织亲和力可能是该药提高内皮依赖性血管舒张程度的关键。 这项研究有助于阐明高组织亲和力ACEI提高内皮依赖性血管舒张程度的作用机制。一氧化氮活性增加的机制可能是缓激肽介导的一氧化氮释放增加或一氧化氮降解(血管紧张素II诱导的活性氧簇产物所致)减少,85后一种机制已被Harrison154和Warnholtz等人155证实,他们在报告中也指出拮抗血管紧张素II的I型受体能够减少超氧阴离子的产生。 高组织亲和力ACEI能够保护一氧化氮的假说被Koh等人156证实,他们研究了前臂诱导缺血后,喹那普利对肱动脉舒张(剪切力增加引起)的反应性的影响。该研究用超声波检查测量了9名冠状动脉疾病患者的血管舒张,其实质是对血管平滑肌可利用的内皮一氧化氮的一种生物鉴定。患者接受喹那普利20-40mg/天治疗,持续8周。结果显示,与基线测量值相比,喹那普利显著提高了流量介导的血管舒张程度(P <0.001),这种作用在治疗停止后仍持续了1周。研究中血清氧化氮的水平(内皮一氧化氮释放水平的一种测量途径)降低了将近20%(P<0.01),提示喹那普利通过增加一氧化氮的生物活性选择性提高了内皮依赖性血管舒张的

版面编辑:国际循环



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